La presencia de pobladores desde los tiempos más remotos, queda testimoniada por los hallazgos ,de época prehistórica, aparecidos en el asentamiento celta de "Los Ranchos", situado a orillas del Guadiana.

El núcleo ostentó sucesivamente los nombres de Aldea de los Freyres, Aldeanueva de Magaela, Villanueva de Lares y, ya en el sigloXVI, el definitivo de Villanueva de la Serena.

A finales del siglo XVI y comienzos del XVII, cuando , con una población aproximada de 3.500 habitantes, se convirtió en el pueblo más importante de la comunidad de Villa y Tierra de Magacela; y en la cabeza de los 18 pueblos enclavados en el territorio de la Real Dehesa de la Serena.

La población se sitúa en el borde occidental del Partido Judicial, en el ámbito donde se solapan las vegas del Guadiana y las llanuras de terreno seco y duro que se extienden hacia levante.

Villanueva ha experimentado en los últimos tiempos un extraordinario desarrollo, habiéndose convertido en pocas décadas en una ciudad moderna, abierta y dinámica, muy pujante en el terreno económico, social y cultural, constituyendo, junto con Don Benito, un poderoso centro de servicios, cuya influencia se proyecta con fuerza sobre todo el territorio circundante.

Sus centros e instalaciones comerciales, mercantiles, educativas o deportivas, y sus equipamientos, nada tienen que envidiar en la actualidad a los centros de mayor entidad.

Los naturales continúan siendo conocidos en el partido judicial por el apelativo popular de "serones".

Con antecedentes aún no bien establecidos en los enclaves romanos de Portículus y Vesci, el asentamiento surgió en la Edad Media con categoría de aldea, al amparo de la vecina fortaleza musulmana de Mojáfar. En 1303 el núcleo fue cedido por Fernando IV a la Orden de Alcántara para su repoblación, bajo el nombre de Aldeanueva. En 1423 alcanzó el rango de Villa, contando entonces con una cerca amurallada de la que no se conserva ningún vestigio, pero cuyo trazado resulta bien conocido. En 1.504 se instalaba en ella el Priorato de la Orden trasladado desde Magacela.

Villanueva de la Serena adquiere en 1856 la categoría de Ciudad, por un Real Decreto de Isabel II.

Sucesivamente y según la jurisdicción en que se integraba, ostentó los apelativos de Villanueva de los Freyres, de Lares y de Magacela, hasta alcanzar el definitivo de la serena en el siglo XVI.

Desde esa época la población luce en su escudo el lema que la señala como "Puerta de la Serena". Junto con Siruela, fue la sede de las reuniones de la Mesta, distinguiéndose a partir del siglo XVII como uno de los centros más florecientes de la región. En el XIX recibió de Isabel II el título de Ciudad.

Villanueva es cuna de extremeños ilustres, como el conquistador de Chile Pedro de Valdivia y, en el apartado de las letras, el autor de "Jarrapellejos", Felipe Trigo (el premio literario que lleva su nombre, instituido por el Ayuntamiento, acrecienta su renombre de año en año).