Basándonos en testimonios de Strabón, Clusio, y otros cronistas antiguos, algunos historiadores han sostenido que el origen de la población se encuentra en un asentamiento establecido por los Túrdulos en el s.VI a.C. bajo el nombre de Ursaria.

Tras sucesivos arrasamientos que provocaron su desaparición temporal como centro de población, el enclave estuvo ocupado por los Romanos, a los que se les atribuye el término Urbs Sacrae (Ciudad de los Sagrado), los Visigodos y los Árabes, según ponen de manifiesto los numerosos restos correspondientes a tales épocas hallados en la localidad y sus inmediaciones. En efecto los numerosos vestigios de naturaleza prehistórica, romana, visigoda, etc. Aparecidos en este ámbito, testimonian tratarse sin duda de un punto poblado desde los tiempos más remotos.

En 1241 fue ganado por el Maestre Santiaguista Rodrigo Iñíguez, y su sucesor, Pelay Correa, estimuló su repoblación otorgándole el famoso Fuero de Usagre, por el que la localidad resulta especialmente conocida, quedando incluida en la jurisdicción de esta Orden con categoría de Encomienda.

Usagre participó en la Conquista de América con más de 50 emigrantes a Indias. Destaca Bartolomé de Usagre, artillero de Cortés, quer participó en más de diez combates en la conquista de México y fue personaje destacado en la victoria sobre Narváez, y su hermano Diego de Usagre que también tomó parte con Cortés en la conquista de la ciudad de México y con Alvarado en la de Guatemala y El Salvador, siendo uno de los 73 fundadores de la capital de El Salvador, San Salvador, y padre de la primera mujer (criolla) que casó en esta ciudad por el rito cristiano.

En la época renacentista, la localidad era uno de los núcleos poblacionales más importantes de la zona.

A mediados del siglo XVI, 1552, etapa de su mayor esplendor, Usagre tenía ya 752 vecinos pecheros, es decir, alrededor de 3.760 habitantes en total. En estas mismas fechas, se erigía la iglesia parroquial y diez ermitas: la de Santa María la Castellana, la de San Sebastián, Santa María la Candelaria, Santa María de Jubrecelada, la Magdalena, Santa Marina de la Nava, Santa Brígida, Santa Lucía, San Marcos y de la Madre de Dios y un convento de profesas de la Orden Seráfica de la Concepción, fundado en 1509 por Gonzalo Ricohombre y su esposa María de Cepeda -aunque en 1723 este convento fue trasladado a Bienvenida-.

En los siglos XVII, XVIII y XIX fue centro comarcal de lavado de lanas finas y en este último siglo estuvo ocupado por el ejército francés de Napoleón durante dos años. El día 25 de mayo de 1811, se libró en Usagre una gran batalla entre 2.300 húsares y dragones aliados (Españoles, británicos y portugueses) comandados por el general inglés Sir William Lumley y 3.500 dragones franceses del ejército de Soult, al mando del general Letour-Maubourg, siendo el resultado que ganaron los aliados haciendo a los franceses 250 muertos y heridos y 78 prisioneros, por 20 muertos y heridos de los aliados.